Lo studio in esame affronta il rischio di neoplasie in pazienti trattati con JAK inibitori. Il dato appare di particolare rilievo in quanto il trial ORAL Surveillance ha riportato un aumentato rischio di neoplasie con tofacitinib rispetto agli anti TNF-α. In considerazione del crescente numero di inibitori delle Janus Kinasi attualmente in commercio, e il loro impiego sempre crescente in diversi ambiti della medicina, il profilo di sicurezza di questi farmaci è certamente un argomento di interesse all’interno della comunità scientifica.
DISEGNO DELLO STUDIO
Lo studio ORAL Surveillance ha riportato un aumentato rischio di neoplasie nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF-α con conseguente attenzione della comunità scientifica e degli enti regolatori sulla sicurezza dei farmaci JAK inibitori. Attualmente, tuttavia, non è chiaro se i risultati siano generalizzabili ad altre molecole della stessa classe o a popolazioni differenti rispetto ai pazienti arruolati in tale studio. Per cercare di rispondere a queste domande, gli autori dell’articolo proposto hanno eseguito una ricerca sistematica della letteratura fino a dicembre 2022, per identificare i RCTs di fase II, III e IV con le eventuali estensioni a lungo termine (LTE) e confrontando il rischio di neoplasie della classe dei JAK inibitori (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, filgotinib, peficitinib) in rapporto a placebo, anti TNF-α e al metotrexato nelle diverse indicazioni terapeutiche. In particolare sono stati valutati studi su soggetti adulti affetti da artrite reumatoide, artrite psoriasica, psoriasi, spondiloartrite assiale, malattie infiammatorie intestinali e dermatite atopica. In totale sono stati valutati come eleggibili 62 RCTs e 16 LTE con un totale di 82.366 persone-anno di esposizione ai JAK, 2924 al placebo, 7909 agli anti TNF-α e 1074 al metotrexato.
RISULTATI
Nei 62 RCTs l’incidenza di neoplasie è stata di 1.15 per 100 persone per anno, raggiungendo l’1.26 nel dato combinato con i LTE. In questa meta-analisi su patologie infiammatorie articolari, cutanee e intestinali, l’utilizzo di JAK inibitori non si associa a una aumentata incidenza di neoplasie se comparato al placebo o al metotrexato, tale dato sembra invece non essere confermato prendendo in considerazione il confronto con gli anti TNF-α. In questo specifico testa a testa infatti, l’uso dei farmaci inibitori delle Janus Chinasi determinerebbe un rischio di neoplasie con un IRR di 1.5, come evidenziato dalla tabella.
Tabella 1: rischio di neoplasie correlato all'utilizzo di JAK inibitori
In particolare il rischio aumenterebbe per i tumori cutanei diversi dal melanoma, dove l’indice di rischio relativo raggiunge il valore di 2.12.
Questi numeri risentono significativamente dei risultati dello studio ORAL Surveillance. Escludendo tale studio il dato sulla maggiore incidenza di neoplasie verso gli anti TNF-alfa si conferma come tendenza ma perde la significatività statistica
IMPATTO NELLA PRATICA CLINICA
La meta-analisi aiuta a tracciare il profilo di sicurezza dei JAK inibitori nel confronto agli anti TNF-alfa, rispetto il rischio di patologie neoplastiche nelle diverse indicazioni cliniche. Tali dati suggeriscono cautela da parte del medico rispetto a popolazioni di pazienti con aumentato rischio neoplastico.
COMMENTO
L’interpretazione dei dati forniti dal presente studio non è univoca. Sostanzialmente la significatività statistica di una maggiore incidenza di neoplasie con la classe dei JAK inibitori rispetto agli Anti TNF-alfa appare sostenuta da un unico RCT (ORAL Surveillance) e dovrà quindi essere confermata con studi futuri. A ogni modo il trend statistico che si conferma anche nella valutazione sistematica utilizzando un approccio leave one out ovvero eliminando uno studio alla volta e rivalutando i risultati, consiglia prudenza nell’uso di tali farmaci, in particolare nei pazienti più anziani o con un maggiore rischio di neoplasie. Perché tali farmaci possano determinare un aumentato rischio neoplastico non è chiaro, ma è stato ipotizzato come alcuni JAK inibitori, in considerazione della loro selettività ed effetto sulle cellule NK, possano potenzialmente diminuire l’immunosorveglianza dell’ospite rispetto allo sviluppo di tumori ex-novo o alla slatentizzazione di neoplasie già esistenti (2). In considerazione della rarità degli eventi in studio, risulta comunque difficile distinguere nettamente tra l’aumentato rischio determinato dal farmaco in esame o dalla malattia di base. Verosimilmente per alcune neoplasie, come il linfoma, la terapia potrebbe ridurre il rischio di malattia controllando più efficacemente la patologia di base, mentre per altre, come i tumori cutanei diversi dal melanoma, potrebbero determinare un aumento del rischio in virtù della ridotta risposta immunitaria.
BIBLIOGRAFIA
- Russell MD, Stovin C, Alveyn E, et al. JAK inhibitors and the risk of malignancy: a meta-analysis across disease indications. Ann Rheum Dis. 2023. Epub ahead of print.
- Nocturne G, et al. JAK inhibitors alter NK cell functions and may impair immunosurveillance against lymphomagenesis. Mol. Immunol. 2020;17:552–553 Mol. Immunol. Nocturne G, et al. JAK inhibitors alter NK cell functions and may impair immunosurveillance against lymphomagenesis. Mol. Immunol. 2020;17:552–553.
