La rettocolite ulcerosa (UC) è una malattia infiammatoria cronica intestinale, a localizzazione esclusivamente colorettale, la cui patogenesi ha le sue radici in un multifattoriale concorso di fattori ambientali, genetici, epigenetici, relati al microbiota intestinale nonché in uno squilibrio delle risposte immunitarie a favore di un microambiente intestinale pro-infiammatorio.
In quest’ultimo contesto, l'interleuchina 22 (IL-22) partecipa ai processi di signalling e di regolazione dell’espressione di geni chiave nei processi infiammatori, ponendosi come potenziale bersaglio terapeutico. Questa revisione della letteratura compendia le principali evidenze sul ruolo dell’IL-22 nella UC.
BACKGROUND
In questa review si è proceduto a fornire una panoramica della struttura e delle funzioni dell’IL-22, un membro della superfamiglia molecolare dell’IL-10. Gran parte delle cellule esprimenti l’IL-22 sono cellule dell’immunità innata (come le cellule linfoidi innate di tipo 3), cellulo-mediata e umorale (come i linfociti T CD4+ o i linfociti TH17, TH22). IL-22 regola la difesa immunitaria innata, modula la differenziazione cellulare ed induce la produzione di peptidi antimicrobici e chemochine specifiche in diversi tessuti. L’IL-22 si può comportare, a livello molecolare, in maniera bidirezionale (fungendo da mediatore pro-infiammatorio od antinfiammatorio) e ciò che fa pendere tale funzione verso l’una o l’altra direzione è il microambiente tissutale e la preesistente concentrazione dell’IL-22 in esso.
La review ha poi direttamente analizzato le evidenze disponibili sul ruolo dell’IL-22 nella colite ulcerosa, esaminando i mediatori molecolari che la regolano in tale setting, nonché le influenze reciproche dell’IL-22 e il microbiota intestinale e, infine, quali potenzialità l’IL-22 può fornire sul piano terapeutico.
RISULTATI
Dagli studi già condotti è emerso come l’IL-22 è espressa maggiormente a livello tissutale nei pazienti con UC attiva rispetto a quelli in remissione, ponendosi come potenziale biomarker immunoistochimico di severità di malattia. In aggiunta sembra che i livelli sierici di IL-22 in gravidanza correlino con il grado di attività clinica della malattia, prevedendo proporzionalmente riacutizzazioni. In aggiunta l’IL-22 può comportare diversi benefici nel contesto della colite sperimentale potendo ridurre, infatti, la severità della colite ulcerosa DSS-indotta nel topo. La somministrazione di IL-22 in topi con colite TH2, inoltre, può determinare ripristino del patrimonio delle cellule caliciformi mucipare, stimolare la proliferazione degli enterociti e promuovere la guarigione delle ulcere/erosioni.
D’altro canto, però, una esuberante espressione o un’espressione cronica di IL-22 può avere anche effetti paradossi sbilanciando il microambiente tissutale intestinale in favore della produzione di chemochine pro-infiammatorie e aggravando la colite da DSS. Infine, l’IL-22 partecipa alla regolazione del microbiota intestinale, già chiamato in causa nella patogenesi della UC, in quanto può indurre l’epitelio intestinale a secernere peptidi antimicrobici con l’effetto di impattare la composizione qualitativa e quantitativa della flora intestinale.
IMPATTO NELLA PRATICA CLINICA
L‘IL-22 si propone, a ragion veduta, come potenziale bersaglio terapeutico della UC. In aggiunta alle esperienze precliniche, si stanno realizzando anche trial clinici. Si sta infatti testando una proteina di fusione (IL-22Fc) costituita dal segmento Fc dell’IL-22 nonché della IgG4 in un trial randomizzato placebo-controllato in pazienti con UC moderata-severa e i risultati preliminari sembrano incoraggianti. I pazienti con UC sperimentano spesso steroido-resistenza e steroido-dipendenza e si rendono candidabili a intraprendere una terapia con farmaco biologico. Tuttavia, nonostante questo, una non trascurabile percentuale di essi fallisce una o più linee di biologici. Per tale motivo si rende necessario disporre non solo di nuovi farmaci biologici ma disporre di farmaci dotati di meccanismi farmacodinamici diversi per ridurre la probabilità di multi-failuring.
COMMENTO
La terapia delle malattie infiammatorie croniche intestinali presenta, quindi, diverse sfide. Nonostante diversi approcci siano stati postulati, tra cui quello “treat-to-target”, mirato allo stabilire target di risposta clinica, endoscopica e biochimica prestabiliti e impostando la terapia e i tempi al fine di raggiungerli in maniera multi-step, rimane spesso difficile fronteggiare un’attività di malattia recidivante/remittente e molto spesso acuta e severa tipica della UC. Approfondire nuovi bersagli molecolari dal punto di vista preclinico significa disporre di potenziali bersagli terapeutici. Nonostante, ad oggi, l’arsenale terapeutico della UC si sia particolarmente arricchito con l’introduzione di nuovi meccanismi rispetto al classico anti-TNF (come gli anti-integrine, gli anti-IL e gli anti-JAK, nonché gli inibitori della S1P) molti pazienti sperimentano ancora, come già accennato, multi-failuring esponendosi a un rischio di complicanze maggiori e di chirurgia come terapia definitiva.
BIBLIOGRAFIA
